击败肉山后，你的全球将永久进入困难玩法，这是游戏进程的决定因素转折点。此时的首要任务是运用肉山掉落的神圣之锤去摧毁腐化之地或猩红之地的恶魔祭坛（或猩红祭坛）。每摧毁壹个祭坛，都会在全球中随机位置生成新的矿物，遵循着钴蓝/钯金、秘银/山铜、精金/钛金的顺序循环出现。你需要立即着手开采这些新矿物，并按照层级递进的守则制作工具：先用熔岩镐挖掘钴蓝或钯金矿，制作出钴蓝/钯金钻头后，才能高效开采下一级的秘银或山铜矿，并进而制作秘银/山铜砧来合成更顶级的装备，最终目标是制作出精金或钛金套装，为接下来的严峻挑战打下坚实的防御基础。

全球转变为困难玩法后，会新增神圣之地及其地下变种，而且腐化/猩红之地的蔓延速度会显著加快，若不加控制也许会侵蚀整个全球，因此你需要思考通过挖掘隔离带或后期获取环境改造枪来控制其扩散。地下洞穴层开始出现新的强大敌怪，击败它们可以收集光明之魂和黑暗之魂，这两种魂是合成许多困难玩法强力武器和道具的决定因素材料。为了安全地度过前期，你可以选择在冰雪环境搭建战斗平台，利用穿墙武器对抗冰高仑以获取冰雪套装，这能有效提高你的生存能力。

装备初步成型后，接下来的核心挑战是击败机械首领，即新三王。主推的策略顺序通常是先应对毁灭者，接着是双子魔眼，最后是机械骷髅王，这个顺序基于其难度梯度。击败机械首领后，你会获取神圣锭，务必及时将其用于制作神圣套装等装备以提高战力。此后，丛林地下会天然生成世纪之花花苞，摧毁它将召唤并挑战世纪之花，胜利后能获取打开丛林神庙的钥匙。在神庙深处，你需要运用丛林蜥蜴电池召唤并击败石巨人。

完成石巨人的挑战后，全球会再次发生变化，地牢入口会出现拜月教邪教徒，击败它将引发月球事件，天空中会降临四个天界柱。你需要依次摧毁这些天界柱，每摧毁壹个都能获取相应的天界碎片，用于合成极致的武器装备。全部摧毁后，最终的领袖月球领主将会降临。击败月球领主标志着游戏主线流程的基本完结，你可以运用其掉落的夜明矿等材料制作毕业级别的装备。在困难玩法中，部分NPC的入住条件也会发生变化，例如蘑菇人需要你在蘑菇生物群系中建造合适的房屋才会入住。